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Science:革命性技术获得新突破

作者: 时间:2015-05-11 点击数:

科学家们用冷冻电镜(cryo-EM)成像了代谢酶与其抑制剂的结合,获得了空前的高分辨率。他们认为,这种技术将为药物研发带来一场革命。

了解一个酶与药物结合时的精确结构,就可以更好的设计药物来阻断或者增强酶的活性。美国国立癌症研究所NCI(隶属NIH)的Sriram Subramaniam博士领导研究团队,对β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase)及其抑制子PETG(phenylethyl-beta-D-thiogalactopyranoside)进行了高分辨率成像(2.2 Å),并将结果发表在五月七日的Science杂志上。

“以成像人类蛋白为基础的药物研发进入了新时代,”NIH主管Francis S. Collins博士说。“近原子水平的蛋白结构,为理解细胞过程提供了极为详细的信息。”

药物研发人员往往要分析小分子与蛋白质的互作,而且分辨率越高越好。现在Subramaniam等人达到了cryo-EM成像迄今为止的最高分辨率(2.2 Å),此前只有X射线晶体衍射达到过这种水平的分辨率。这能为人们提供足够的结构信息,进行更好的药物研发。

用cryo-EM进行结构分析时,需要在液氮温度下瞬间冷冻蛋白质悬液,让蛋白质分子周围的水分保持类似液体的状态,然后再通过成像解析蛋白分子的三维结构。1995年,Richard Henderson曾作过一个大胆的预测:在理想条件下,冷冻电镜(cryo-EM)检测蛋白结构应该可以达到3 Å的分辨率。现在研究者们已经成功突破了这一理论极限。

“cryo-EM技术允许我们成像相对较小的蛋白,在接近天然环境的条件下获得高分辨率结构,蛋白结构不受结晶过程的影响。这些优势使其成为了革命性的技术,”Dr. Subramaniam说。

研究人员用大约四万张分子图像,建立了β-半乳糖苷酶结合PETG的结构模型。他们明确了PETG的结合位点,揭示了复合体中的离子和水分子,获得了极为详细的氨基酸排列。

Dr. Subramaniam及其同事近年来用cryo-EM研究了一系列有重要医学意义的分子,比如HIV的包膜糖蛋白以及脑细胞中的谷氨酸受体。而这项研究是分辨率最高的一次结构分析。

“Cryo-EM逐渐成为了结构生物学和癌症药物研发中的强大工具,” NCI 的Douglas Lowy说。“就算是难以结晶的蛋白,Cryo-EM也很容易获得高分辨率的三维结构。”

来源:生物通

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